重磅炸弹药物Palbociclib发现始末

摘要: Palbociclib(图1)是由辉瑞公司研制开发的一种具有高度选择性、可逆性的细胞周期蛋白依赖性激酶(CD

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Palbociclib(图1)是由辉瑞公司研制开发的一种具有高度选择性、可逆性的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。通过CDK4/6的抑制可导致抑制细胞周期从G1进展到S期,阻断DNA合成,从而用于治疗患有转移性乳腺癌的绝经期妇女患者。该药于2015年被FDA批准用于乳腺癌的治疗,上市一年即成为重磅炸弹级产品,2015年销售7.23亿美元,2016年销售额为21.35亿美元。

作为CDK4/6抑制剂类第一个上市药物,有必要对其开发过程进行梳理,为国内创新药物研发提供借鉴与参考。


背景

CDK激酶是一类与细胞周期调控相关的蛋白,使靶蛋白磷酸化、进而调控细胞周期进程。CDK激酶家族包括CDK1-13成员,不同的CDK家族成员在细胞周期调控中起到不同的作用。其中CDK4/6高度同源,并在细胞由G1到S期的过程中起到决定性作用,CDK4/6通过与Cycling D结合,进而磷酸化下游Rb蛋白,决定细胞是否由G1转入S期,从而阻止细胞周期进程(图2),起到抑制细胞增殖,杀死肿瘤的作用。

图2 CDK4/6在细胞周期转换中作用(来源:Expert Opin. Pharmacother. 2014,15(3):407-420)


Palbociclib发现历程

CDK抑制剂的开发过程大致经历了三个阶段:

第一代非特异性CDK抑制剂,包括Flavopiridol、UCN-01和Butyrolactone(图3)。该类化合物在临床研究过程中并未对其作用机制有深入的了解,只是在病人用药过程中,推测为CDK抑制剂,由于缺乏特异性,该类化合物均未走向市场。该类CDK抑制剂化合物结构也不属于同一类型,缺乏规律性。

图3第一、二代CDK抑制剂

第二代为选择性CDK1/2抑制剂,其结构特征均含嘌呤类母核。代表化合物为Olomoucine、Seliciclib和Purvalanol类衍生物(图3),其中Seliciclib目前还在进行非小细胞肺癌的II期临床研究。

第三代特异性CDK抑制剂,该阶段研究焦点主要还是CDK1/2抑制剂,但更多化合物开始关注CDK4抑制活性。其中Warner Lambert(2000年被Pfizer收购)和Onyx制药公司联合发现的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物(图4)为此类典型代表,同时也是后来Pfizer公司Palbociclib开发的基础。

图4 第三代CDK抑制剂

吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物经过结构优化,获得了PD0183812,该化合物具有较好的CDK4/6活性,但CDK亚型选择性有待提高。对母环C2位取代氨基研究发现,2-氨基吡啶基化合物15a的CDK4抑制选择性优于苯胺基取代15b(图5)。更直接的可以看出,2-氨基吡啶基化合物17在CDK4选择性上要优于苯胺基16。

图5 C2位取代优化(来源:J. Med. Chem. 2005,48,2388-2406)

进一步研究发现,吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮母环中C5、C6以及C2侧链取代改变时,C5位引入甲基、C6位引入乙酰基,CDK4选择性大大提高(图6)。

图6 C5,C6以及C2侧链影响选择性(来源:J. Med. Chem. 2005,48,2388-2406)

继续考察C6位取代、C2侧链取代对活性影响:C6位乙酰基最优,C2侧链取代为哌嗪(43)、高哌嗪(57)、4-羟基哌啶(59)和吗啉(60)时,CDK4选择性和体外细胞活性均获得较好结果(图7)。

图7 C6位,C2侧链取代优化(来源:J. Med. Chem. 2005,48,2388-2406)

深入评价发现,化合物43为最优候选者,其在CDK4/6抑制活性、药代特性以及其它药学性能方面均具有成药性特征。化合物43既为后续开发上市药物Palbociclib。


总结

新药开发是一复杂过程,涉及多学科综合考评,药效、药代、安全性均决定一个药物的成败。

参考资料:

(1) Pfizer Annual Review 2016,https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2017/PFIZER-REPORTS-FOURTH-QUARTER-AND-FULL-YEAR-2016-RESULTS/default.aspx;

(2) A Rocca, A Farolfi, S Bravaccini,et al.Palbociclib (PD 0332991): targetingthe cell cycle machinery in breastcancer. Expert Opin.Pharmacother. 2014,15,407-420;

(3) TM Sielecki, JF Boylan, PA Benfield, et al.Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors: Useful Targets in Cell Cycle Regulation. J. Med. Chem.2000, 43, 1-18;

(4) M Barvian, DH Boschelli, J Cossrow, et al. Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-oneInhibitors of Cyclin-Dependent Kinases. J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616;

(5) DW Fry, DC Bedford, PH Harvey, et al.Cell Cycle and Biochemical Effects of PD 0183812.J. Biol. Chem. 2001, 276, 16617-16623;

(6) SN VanderWel, PJ Harvey, DJ McNamara, et al. Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones asSpecific Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinase 4. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387;

(7) PL Toogood, PJ Harvey, JT Repine, et al. Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 4/6. J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406;

(8) DW Fry, PJ Harvey, PR Keller, et al.Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts.Mol. Cancer Ther. 2004, 3, 1427-1437.

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